Известно, что продукция соляной кислоты осуществляется обкла- дочными (париетальными) клетками слизистой оболочки тела желудка. На базолатеральной мембране париетальной клетки выявлены гистаминовые (Н2), ацетилхолиновые (М3) и гастриновые (G) рецепторы, возбуждение которых стимулирует образование соляной кислоты.
В регуляции секреции соляной кислоты в желудке участвуют центральные и периферические механизмы.
К центральным механизмам стимуляции желудочной секреции относится активация Вагуса с высвобождением медиатора ацетилхолина (рис. 1). Последний, связываясь с М3
рецепторами обкладочных клеток, стимулирует продукцию соляной кислоты. В механизме реализации вагус- ных влияний на секреторный процесс имеет значение увеличение концентрации свободных ионов кальция в цитоплазме обкладочной клетки в результате их освобождения из внутриклеточных депо и вхождения в клетку из плазмы крови через открытые кальциевые каналы. Выявлена также непрямая ацетилхолиновая стимуляция кислотной продукции, которая опосредована преганглионарной вагусной активацией с участием М1- рецепторов. Активация Вагуса способствует также выделению гастрина и гистамина в слизистой оболочке желудка.
Рис. 1. Центральные механизмы регуляции желудочной секреции
Действие местных механизмов стимуляции желудочной секреции (рис. 2) можно представить следующим образом.
В ответ на прием пищи, приводящей к защелачиванию содержимого желудка и появлению в нем пептидов и аминокислот, G-клетками ан- трального отдела вырабатывается гастрин. Последний при воздействии на обкладочную клетку способствует выходу свободных ионов кальция из внутриклеточных депо и, в конечном итоге, вызывает гиперпродукцию соляной кислоты. Точный механизм этого процесса остается неясным, но предполагают, что у людей основное действие гастрина реализуется опосредовано, через усиление продукции гистамина.
Рис. 2. Местные механизмы регуляции желудочной секреции
Ключевая роль в стимуляции желудочной секреции принадлежит гистамину, основным источником которого являются энтерохромофинопо- добные клетки (ECL) слизистой оболочки желудка. Гистамин, продуцируемый в результате вагусной и гастриновой стимуляции, связывается с Н2-рецепторами обкладочной клетки и приводит к активизации аденилат- циклазной системы с образованием циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Последний выступает в роли вторичного посредника секреции соляной кислоты. Гистамин также увеличивает концентрацию свободных ионов кальция в цитоплазме обкладочной клетки, которые играют большую роль в стимуляции секреторного процесса. В настоящее время в терапии кислотозависимых заболеваний широко применяются блокаторы Н2-рецепторов гистамина (ранитидин, фамотидин, низатидин). Они угнетают секрецию кислоты в желудке путем конкурентного ингибирования действия гистамина на Н2-рецепторы обкладочных клеток.
Конечный этап секреции соляной кислоты (рис. 3) осуществляется с участием фермента Н+К+АТФазы, расположенной на тубуловезикулярных и апикальных мембранах обкладочных клеток. Благодаря функционированию данного фермента, осуществляется транспорт ионов водорода из цитоплазмы париетальной клетки в просвет желудка в обмен на ионы К+. Эта, так называемая, протонная помпа функционирует с участием цАМФ, ионов кальция и при наличии ионов калия, локализующихся в просвете секреторных канальцев.
Рис. 3. Конечный этап секреции соляной кислоты
Активность Н+К+АТФазы специфически подавляется омепразолом и другими соединениями (лансопразол, пантопразол), являющимися замещенными производными бензимидазола. Эти соединения, широко используемые для лечения кислотозависимых заболеваний. Накапливаясь во внутриклеточных канальцах париетальных клеток, они связывают Н+ и претерпевают внутримолекулярные перестройки, превращаясь в собственно ингибитор, который необратимо взаимодействует с SH-группами белка Н+К+АТФазы. Восстановление активности Н+К+АТФазы после воздействия омепразолом происходит главным образом за счет синтеза новых молекул фермента, поэтому длительность вызванного им ингибиро- вания зависит от скорости обновления фермента (период полураспада белков протонной помпы составляет около 30-48 часов, а обновляются они каждые 72-96 часов).