Рис. 20-4. Коллагеноз зоны 3.
Повреждение печени в результате нарушения клеточного иммунитета было показано на примере реакции антител с мембранными антигенами кроличьих гепатоцитов, повреждённых алкоголем [69]. У больных с алкогольным гепатитом циркулирующие лимфоциты оказывают прямое цитотоксическое действие на различные клетки-мишени. В активной стадии алкогольного гепатита в инфильтрате содержатся главным образом нейтрофилы, вскоре сменяющиеся лимфоцитами. Распределение и персистирование лимфоцитов, экспрессирующих антигены CD4 и CD8, при активно прогрессирующем алкогольном гепатите с усиленной экспрессией на гепатоцитах главного комплекса гистосовместимости, а также их связь с алкогольным гиалином и некрозом подтверждают предположение о том, что в формировании и закреплении алкогольного поражения печени играют роль цитотоксические взаимодействия между Т-лимфоцитами и гепатоцитами [18].
Природа антигенного стимулятора неизвестна. Такую роль приписывали алкогольному гиалину Мэллори, однако эти данные не подтвердились. Маловероятно, чтобы таким антигеном оказались алкоголь или его метаболиты в связи с малым размером их молекул, однако они могут действовать как гаптены. Улиц с алкогольным поражением печени в биоптате печени были обнаружены ацетальдегид-коллагеновые комплексы. Их количество коррелировало с параметрами активности заболевания [93]. Не исключается возможность, что нарушение клеточного иммунитета вторично, т.е. представляет собой реакцию организма на системное заболевание.
Фиброз
У больных алкоголизмом цирроз может развиться на фоне фиброза без промежуточного этапа в виде алкогольного гепатита. Механизм формирования фиброза не установлен. Молочная кислота, которая усиливает фиброгенез, по-видимому, участвует в патогенезе любого тяжёлого поражения печени.
Фиброз развивается в результате трансформации жирозапасающих клеток Ито в фибробласты и миофибробласты [63]. Проколлаген III типа обнаруживают в пресинусоидальных отложениях коллагена (рис. 20-5). В клетках Ито печени крыс можно обнаружить АлкДГ.
Основным стимулом образования коллагена является некроз клеток, однако возможны и другие причины. Таким стимулом может быть гипоксия зоны 3. Кроме того, повышение внутриклеточного давления, вызванное увеличением гепатоцитов, также может стимулировать образование коллагена.
Образующиеся при ПОЛ продукты распада активируют клетки Ито и стимулируют синтез коллагена.
Цитокины
В периферической крови и асцитической жидкости тяжёлых больных с циррозом печени часто обнаруживают эндотоксины. Появление этих веществ, образующихся в кишечнике, связано с нарушением детоксикации эндотоксинов в ретикулоэндотелиальной системе и увеличением проницаемости стенки кишечника. Эндотоксины высвобождают цитохромы, интерлейкины (ИЛ) ИЛ-1, ИЛ-2 и фактор некроза опухоли (ФНО) из непаренхиматозных клеток. У больных, постоянно злоупотребляющих алкоголем, концентрация ФНО, ИЛ-1 и ИЛ-6 в крови повышена [44]. При алкогольном гепатите увеличивается образование моноцитами ФНО [54], в плазме повышается уровень ИЛ-8 — фактора хемотаксиса нейтрофилов [36], с чем могут быть связаны нейтрофилия и инфильтрация печени нейтрофилами. Возможно также, что образование цитокинов стимулируют гепатоциты, активированные или повреждённые алкоголем.
Существует выраженный параллелизм между биологическим действием некоторых цитокинов и клиническими проявлениями острой алкогольной болезни печени (табл. 20-6). Это относится к анорексии, мышечной слабости, лихорадке, нейтрофилии и снижению синтеза альбумина. Цитокины стимулируют пролиферацию фибробластов. Трансформирующий фактор роста (ТФР-) стимулирует образование липоцитами коллагена [59]. ФНО- может подавлять метаболизм лекарственных веществ цитохромом Р450, индуцировать экспрессию комплексных HLA-антигенов на поверхности клеток и вызывать гепатотоксический эффект. Уровень этих веществ в плазме коррелирует с тяжестью поражения печени [10].
Рис. 20-5. Перивенулярный (зона 3) и флебосклерозирующий фиброз с жировой инфильтрацией соседних клеток. Окраска анилиновым синим, х100. См. также цветную иллюстрацию на с. 781.
Морфологические изменения [27]
На основании морфологических признаков обычно выделяют жировую печень, алкогольный гепатит и цирроз.
Жировая печень (стеатоз) (рис. 20-6, 20-7)
Жир накапливается в зонах 3 и 2 (центро- и среднезонально). При более тяжёлом поражении наблюдается диффузная жировая инфильтрация. Жир может накапливаться в крупнокапельной форме (крупнокапельное ожирение). Реже наблюдается мелкокапельное ожирение.
Большие капли жира появляются в гепатоцитах через 3—7 сут после избыточного употребления алкоголя. Появление мелкокапельного ожирения свидетельствует о поражении митохондрий и более интенсивном синтезе липидов в гепатоците. Этому сопутствует разрушение митохондриальных ДНК гепатоцитов [29].
Таблица 20-6. Биологические эффекты цитокинов, индуцирующих ответ острой фазы, в сравнении с изменениями, наблюдаемыми при острой алкогольной болезни печени (АБП)
Изменения
АБП
Цитокины
Ли^орзлкэ
л
т
Анорексия
т
. 1-.
У^еныление мышечной маееьЕ
л
4
Усиление мегабол.пм^
г
^
Нейтрофиле^
-L
•г
Снижение солена а'тя
-г
-^
.пьбумннов
Отложение коллагена
-1-
-г
Повьииение содержания
"г
триглицери.аос
Уменьшение тока желчи
-1-
-1-
Hi о к
-i-
-1-
Жировая инфильтрация может быть оценена количественно:
+ менее 25% печёночных клеток содержит жир;
++ 25—50% печёночных клеток содержит жир;
+++ 50—75% печёночных клеток содержит жир;
++++ более 75% печёночных клеток содержит жир.
Алкогольный гепатит
Развернутая картина яркого острого алкогольного гепатита встречается относительно редко. Степень тяжести алкогольного гепатита может варьировать. Гепатит протекает изолированно или в сочетании с уже имеющимся циррозом.
Баллонная дистрофия. При баллонной дистрофии гепатоциты набухшие, с зернистой цитоплазмой, которая часто имеет вид тонких нитей. Ядра маленькие, гиперхромные. Жировая инфильтрация обычно носит крупнокапельный характер, однако, как правило, наблюдаются отдельные участки с мелкокапельным ожирением. Баллонная дистрофия обусловлена задержкой воды и нарушением способности микротрубочек поддерживать экскрецию белков из гепатоцитов.
Ацидофильные тельца свидетельствуют об апоптозе.
Тельца Мэллори (алкогольный гиалин) выглядят при окрашивании гематоксилином и эозином как пурпурно-красные включения в цитоплазме [41, 42] и более заметны при окраске трихромом по Массо-ну или анилиновым синим (см. рис. 20-7). Они
Рис. 20-6. Острый алкогольный гепатит. Гепатоциты, содержащие глыбки гиалина Мэллори и подвергающиеся некрозу, окружены скоплениями нейтрофилов. Видна жировая инфильтрация. Окраска гематоксилином и эозином, х120.
Рис. 20-7. Острый алкогольный гепатит. Баллонная дистрофия гепатоцитов, которые содержат мелко- и крупнокапельный жир и глыбки пурпурно-красного алкогольного гиалина Мэллори. Окраска хромофобным анилиновым синим, х100. См. также цветную иллюстрацию на с. 781.
Рис. 20-8 Выраженная коллагенизация зоны 3 с жировой инфильтрацией. Внизу справа видна утолщённая печеночная вена. Окраска хромофобным анилиновым синим, х 100. См. также цветную иллюстрацию на с. 782.
Рис. 20-9. Алкогольная болезнь печени (электронная микрофотография). Видны отложения коллагеновых волокон в пространстве Диссе (указано стрелками), которые могут препятствовать обмену кислородом и метаболитами между кровью и гепатоцитом.
Ряс 20-10. Портальная зона (зона 1) с выраженным фиброзом и жировыми изменениями в гепатоцитах. Больной страдает хроническим алкогольным панкреатитом с сужением общего жёлчного протока. Окраска гематоксилином и эозином, х120.
представляют собой скопление органелл, промежуточных филаментов и состоят из цитокератиновых белков, «сшитых» трансглютаминазой [98]. Появление телец Мэллори свидетельствует о разрушении гепатоцитов. Клетки, содержащие тельца Мэллори, окружены сателлитными нейтрофилами, которые также можно обнаружить и внутри повреждённых гепатоцитов (см. рис. 20-6).
Используя окраску трихромом по Мэссону, при световой микроскопии можно обнаружить гигантские митохондрии, образующие глобулярные внутриклеточные включения.
Склерозирующий гиалиновый некроз. В зоне 3 наблюдается максимальное накопление коллагена, волокна которого располагаются перисинусоидально и окружают нормальные гепатоциты или гепатоциты в состоянии баллонной дистрофии. Вокруг клеток отмечается сетевидный фиброз, который называют ползучей коллагенизацией |22] (рис. 20-8).
При электронной микроскопии можно обнаружить отложение коллагена в пространстве Диссе (рис. 20-9). Показано, что при этом уменьшается число клеток, выстилающих печёночные синусоиды, и количество пор в них [37|. Все эти изменения препятствуют обмену веществ между плазмой крови и клеточной мембраной гепатоцита и способствуют также возникновению портальной гипертензии |70|.
Поражение вен включает лимфоцитарный флебит терминальных печёночных венул или собирательных вен, перивенулярное рубцевание с частичной облитерацией просвета терминальных печёночных венул, окклюзию терминальных печёночных венул и иногда портальных вен |35|.
Изменения портальной юны малозаметны, при далеко зашедшем поражении отмечается её лёгкая или умеренная хроническая воспалительная инфильтрация. Заметный фиброз портальной зоны может свидетельствовать о присоединении хронического панкреатита (рис. 20-10) [66].
Для всех типов алкогольной болезни печени характерен канальцевый холестаз. Его выраженность тесно связана со снижением выживаемости |72|.
Таким образом, гистологическая картина представлена спектром от минимального алкогольного гепатита до выраженных, вероятно необратимых, изменений которые сопровождаются более интенсивным некрозом клеток и формированием фиброзной рубцовой ткани. Алкогольный гепатит можно рассматривать как предшественник цирроза.
Улиц, уменьшивших количество употребляемого алкоголя, наблюдается развитие гиперпластических узлов [32|.
Цирроз
Классический «цирроз алкоголика» является мелкоузловым (рис. 20-11). При этом в печени невозможно выявить нормальную зональную архитектуру и в зоне 3 трудно обнаружить венулы. Формирование узлов часто замедлено, по-видимому, за счёт ингибирующего действия алкоголя на регенерацию печени. В печени может откладываться разное количество жира; при циррозе печени может наблюдаться острый алкогольный гепатит. При продолжающемся некрозе и замещающем его фиброзе цирроз может прогрессировать от мелко-до крупноузлового, однако, как правило, это сопровождается уменьшением стеатоза. В терминальной стадии на основании гистологической картины становится трудно подтвердить алкогольную этиологию цирроза.
Цирроз может развиться на фоне перицеллюлярного фиброза без явного некроза клеток и воспаления. В цепи событий, ведущих к формированию алкогольного цирроза печени, первыми видимыми изменениями могут оказаться пролиферация миофибробластов и отложение коллагена в зоне 3.
Рис. 20-11. Алкогольны» цирроз печени. Фиброзные (септы) делят печень на мелкие регулярные узлы. Видна жировая инфильтрация клеток. Окраска гематоксилином и эозином, х120.
Повышение содержания железа в печени может быть обусловлено повышением всасывания железа, наличием железа в напитках (особенно в винах), гемолизом и портокавальным шунтированием; при этом в организме содержание железа в депо повышается лишь умеренно |39|.
Ранняя диагностика
Ранняя диагностика в высокой степени зависит от настороженности врача. Если врач предполагает, что больной злоупотребляет алкоголем, следует использовать опросник CAGE (табл. 20-7). Каждый положительный ответ оценивается в 1 балл. Оценка 2 балла и выше позволяет предположить наличие у больного проблем, связанных с алкоголем. Первыми проявлениями болезни могут быть неспецифические диспепсические симптомы: анорексия, тошнота по утрам и отрыжка воздухом,
Таблица 20-7. Опросник CAGE
С Испытывали ли Вы потребность напиться «до отключения»?
А Возникает ли у Вас раздражение в ответ на намёки, касающиеся употребления алкоголя?
G Появляется ли у Вас чувство вины за избыточное употребление алкоголя?
Е Употребляете ли Вы алкоголь по утрам для устранения похмелья?
понос, неопределённая боль и болезненность в правом верхнем квадранте живота или лихорадка.
Больной может обратиться за медицинской помощью из-за таких последствий алкоголизма, как социальная дезадаптация, трудности выполнения своей работы, несчастные случаи, неадекватное поведение, судороги, тремор или депрессия.
Алкогольное поражение печени может быть диагностировано при рутинном обследовании, проводимом, например, для страхования жизни или по поводу других заболеваний, когда выявляются гепатомегалия, повышение активности сывороточных трансаминаз, ГГТП или макроцитоз.
Физические признаки могут не указывать на патологию, хотя увеличение и болезненность печени, выраженные сосудистые звёздочки и характерные признаки алкоголизма способствуют установлению правильного диагноза. Клинические данные не отражают гистологические изменения печени, а биохимические показатели функции печени могут быть нормальными.
БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ [61]
Активность сывороточных трансаминаз в редких случаях превышает 300 МЕ/л. Активность АсАТ, которая выделяется из повреждённых алкоголем митохондрий и гладкомышечной ткани, повышена в большей степени, чем активность АлАТ, которая локализуется в печени. При алкогольной болезни печени отношение АсАТ/АлАТ, как правило, превышает 2, что отчасти связано с тем, что у больных развивается недостаточность пиридоксальфосфата — биологически активной формы витамина В6, которая необходима для функционирования обоих ферментов.
Определение активности ГГТП в сыворотке крови широко используется в качестве скринингового теста на алкоголизм. Повышение активности ГГТП происходит главным образом в результате индукции фермента, однако определённое значение могут иметь повреждение гепатоцитов и холестаз. При этом анализе получают много ложноположительных результатов, связанных с воздействием других факторов, например лекарства, и сопутствующих заболеваний. Ложноположительные результаты наблюдаются у больных, у которых активность ГГТП находится на верхней границе нормы.
В сыворотке крови может быть заметно повышена активность ЩФ (превышает нормальную более чем в 4 раза), особенно у больных с тяжёлым холестазом и алкогольным гепатитом [82]. Может выявляться крайне высокий уровень сывороточного IgA.
Определение содержания алкоголя в крови и моче можно использовать в клинике у больных, злоупотребляющих алкоголем, но отрицающих это.
При алкогольном эксцессе и хроническом алкоголизме наблюдаются неспецифические изменения в сыворотке крови, в том числе повышение уровня мочевой кислоты, лактата и триглицеридов, снижение содержания глюкозы и магния. Гипофосфатемия связана с нарушением функции почечных канальцев независимо от нарушения функции печени [2]. Низкий уровень сывороточного трийодтиронина (Т3), по-видимому, отражает снижение превращения в печени Т4 в Т3. Содержание Т3 обратно пропорционально тяжести алкогольной болезни печени.
Содержание коллагена III типа можно оценить по уровню сывороточных пептидов проколлагена III типа. Содержание в сыворотке коллагена IV типа и ламинина позволяет оценить компоненты базальной мембраны. Результаты этих трёх анализов коррелируют с тяжестью заболевания, степенью алкогольного гепатита и употреблением алкоголя [3, 70].
Другие биохимические показатели сыворотки скорее свидетельствуют о злоупотреблении алкоголем, чем об алкогольном поражении печени. Они включают определение активности сывороточной глутаматдегидрогеназы, митохондриального изофермента АсАТ [52, 68]. Содержание в сыворотке безуглеводного трансферрина может быть полезным показателем алкогольного эксцесса независимо от поражения печени, однако его определение доступно не всем лабораториям [6].
Даже чувствительные биохимические методы могут не выявить алкогольное поражение печени, поэтому в сомнительных случаях необходимо проводить биопсию печени.
ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ
Макроцитоз со средним объёмом эритроцитов выше 95 фл (95 мкм3), по-видимому, связан с прямым воздействием алкоголя на костный мозг. Недостаток фолата и витамина В12 обусловлен нарушением питания. У 90 % больных, страдающих алкоголизмом, выявляют сочетание увеличения среднего объёма эритроцитов и повышения активности ГГТП.
БИОПСИЯ ПЕЧЕНИ
Биопсия печени подтверждает наличие болезни печени и злоупотребление алкоголем как наиболее вероятную её причину. В беседе с больным можно более убедительно акцентировать внимание на опасности повреждения печени.
Биопсия печени имеет важное прогностическое значение. Сами по себе жировые изменения не имеют такого серьёзного значения, как перивенулярный склероз, который является предшественником цирроза [91]. На основании биопсии можно также подтвердить диагноз уже развившегося цирроза.
Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) может быть вызван разными причинами (табл. 20-8) [4]. В противоположность алкогольному поражению при НАСГ изменения в большей степени локализованы в перипортальной зоне.
ПОРТАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ
Спленомегалия не является выраженной, однако на всех стадиях алкогольного поражения печени часто наблюдаются портальная гипертензия и желудочно-кишечные кровотечения. Кровотечения развиваются не только из расширенных вен пищевода, но также из язвы двенадцатиперстной кишки, при гастрите и из разрывов в нижней части пищевода после неоднократной рвоты (синдром Мэллори—Вейса).
Портальная гипертензия может быть связана с циррозом. Жировая инфильтрация и коллагенизация зоны 3 (перивенулярный склероз) ведут к пресинусоидальной портальной гипертензии [35]. Отложение коллагена в пространстве Диссе уменьшает диаметр синусоидов, что увеличивает сопротивление синусоидальному кровотоку и вызывает повышение портального давления. При этом увеличение гепатоцитов, вероятно, имеет небольшое значение.
Таблица 20-8. Дифференциальный диагноз НАСГ
Состоя,ч и с
Диагнос гическнс кри гери и
Д избег и нрелшабет
Уровень глюкозы r крови ч а то так
Ожирение
IVhcca Тй5а
И .т) е ос ю ? i оа и а сто м о з
Анамнез
Паре! i rcpa.'i ьное китан не
Анамнез -- холестаз
Болс.л-ib Вильсона
Кольцо Кайзера -Флейшера Метаболизм меди
Абетал и)} с.} s роте и нем и я
Липидный гфофиль
Лскарстцснныс npenapaibs амиодарон нифедипин эстрогены
Анамнез
И иди ж: к я и дстс к и и цирроз
Избьп-ок мели в печени
Сканирование
При тяжёлом остром алкогольном гепатите или далеко зашедшем циррозе изотопы, например коллоид, меченный """Те, плохо поглощаются печенью, так как кровь шунтируется в обход ретикулоэндотелиальных клеток.
С помощью ультразвукового исследования невозможно выявить минимальные изменения, жир или фиброз. Однако при более выраженном алкогольном поражении структура печени диффузно нарушена и изменения коррелируют с данными биопсии.
Компьютерная томография — ценный метод диагностики жировой печени (низкий коэффициент поглощения излучения), выявления неровной поверхности печени, спленомегалии, портального коллатерального кровотока, асцита и панкреатита. На компьютерных томограммах можно обнаружить алкогольную псевдоопухоль (рис. 20-12).
Клинические синдромы
ЖИРОВАЯ ПЕЧЕНЬ
Заболевание, как правило, протекает бессимптомно и диагностируется при обнаружении увеличенной гладкой плотной печени. Функциональные печёночные пробы могут быть нормальными, или наблюдается небольшое повышение активности
Рис. 20-12. Алкогольная псевдоопухоль. В верхней половине брюшной полости пальпировалось объёмное образование, была заподозрена опухоль печени. На компьютерной томограмме с контрастированием видны признаки, свойственные гепатоцеллюлярной карциноме (указано стрелкой). Прицельная пункционная биопсия показала только острый алкогольный гепатит. Это редкий тип алкогольного гепатита, особым образом поражающий часть печени.
трансаминаз и ЩФ. Больные, у которых алкогольная жировая печень выражена в такой степени, что требует госпитализации, как правило, в течение некоторого времени употребляли очень большое количество алкоголя; у них обычно наблюдается анорексия, возможны тошнота и рвота, боли в околопупочной, эпигастральной областях и в верхнем правом квадранте живота. Клинически невозможно отличить больных с жировой печенью от больных «мягким» алкогольным гепатитом. Для диагностики алкогольного гепатита необходима
пункционная биопсия печени.
ОСТРЫЙ АЛКОГОЛЬНЫЙ ГЕПАТИТ
В очень «мягких» случаях и при отсутствии симптомов у больных, злоупотребляющих алкоголем, у которых отмечаются повышение активности ферментов и макроцитоз, диагноз можно поставить только на основании биопсии печени.
Следующая категория больных жалуются только на утомляемость, потерю аппетита и уменьшение массы тела. У них наблюдаются небольшая гепатомегалия и обычно лихорадка. Больные могут страдать ожирением, однако у 90 % отмечаются признаки пониженного питания.
В более тяжёлых случаях обычно больные употребляют очень большое количество алкоголя и не принимают пищу. Развитию тяжелой печёночной декомпенсации способствуют рвота, понос, или интеркуррентная инфекция, например пневмония или инфекция мочевых путей, или длительная анорексия.
У больных алкоголизмом приём достаточно умеренных доз парацетамола может приводить к развитию тяжёлого гепатита (рис. 20-13) [55] с очень высокой активностью трансаминаз [101].
При тяжёлом алкогольном гепатите наблюдаются лихорадка, анорексия, желтуха и многократная рвота, боли в области резко увеличенной и болезненной печени. Приблизительно в половине случаев над печенью выслушивается артериальный шум. Как правило, на коже появляются яркие сосудистые звёздочки. Могут наблюдаться сопутствующие признаки печёночной недостаточности: асцит, печёночная энцефалопатия и повышенная кровоточивость. На фоне гипердинамического типа кровообращения обычно отмечается снижение артериального давления. При нарушении питания, как правило, наблюдаются признаки сопутствующего авитаминоза, например бери-бери или цинги.
Понос, сопровождающийся стеатореей, обусловлен снижением выделения жёлчных кислот, недостаточностью поджелудочной железы и прямым токсическим действием алкоголя на слизистую оболочку кишечника.
Рнс. 20-13. Алкоголь, индуцируя микросомальный метаболизм, усиливает действие токсичных метаболитов лекарств, например парацетамола.
Больные с острой жировой печенью могут внезапно умереть в состоянии шока, который связывают с жировой эмболией лёгочной артерии. Сообщалось также о случаях внезапной смерти от гипогликемии.
Часто наблюдаются желудочно-кишечные кровотечения из повреждённых участков желудка или двенадцатиперстной кишки, при этом они в большей степени связаны с общей тенденцией к кровоточивости, чем с портальной гипертензией.
Острый алкогольный гепатит можно спутать с острым вирусным гепатитом. Для диагностики полезно опираться на анамнез, наличие ярких сосудистых звёздочек, очень большой печени и лейкоцитоза.
Лабораторные исследования
Активность сывороточных трансаминаз повышена, однако редко превышает 300 МЕ/л. Очень высокая активность трансаминаз свидетельствует о гепатите, осложнённом приемом парацетамола (см. рис. 20-13). Отношение АсАТ/АлАТ превышает 2/1. Как правило, повышена активность ЩФ.
О тяжести заболевания лучше всего свидетельствуют уровень билирубина в сыворотке и протромбиновое время (ПВ), определяемое после назначения витамина К [56]. Заметно повышен уровень сывороточного IgA; концентрации IgG и IgM повышаются гораздо меньше; уровень IgG понижается по мере улучшения состояния. В сыворотке уменьшено содержание альбуминов, которое повышается по мере улучшения состояния больного, а уровень холестерина обычно повышен.
Уровень калия в сыворотке низкий, что во многом обусловлено недостаточным поступлением пищевых белков, поносом и вторичным гиперальдостеронизмом, если имеется задержка жидкости. В сыворотке уменьшено содержание связанного с альбуминами цинка, что в свою очередь обусловлено низкой концентрацией цинка в печени. Этот признак не обнаруживается у больных с неалкогольным поражением печени. В крови повышен уровень мочевины и креатинина, что отражает тяжесть состояния. Эти показатели являются предсказателями развития гепаторенального синдрома.
Соответственно тяжести алкогольного гепатита наблюдается увеличение числа нейтрофилов, обычно достигающего 15–20•109/л.
Функция тромбоцитов снижена лаже при отсутствии тромбоцитопении или алкоголя в крови.
ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ
У больного с циррозом печени стадия острого алкогольного гепатита может пройти незамеченной клинически или гистологически; при этом картина иногда напоминает терминальную стадию любой болезни печени. Для подтверждения алкогольной этиологии цирроза следует опираться на анамнез, свидетельствующий о злоупотреблении алкоголем (о котором больные могут и забыть), гепатомегалию и признаки алкоголизма. Спленомегалия является поздним симптомом.
Алкогольную этиологию цирроза можно подтвердить на основании данных биопсии печени (наличие мелкоузлового цирроза, перивенулярного склероза и малое количество печёночных вен). Однако в некоторых случаях установить алкогольную этиологию цирроза на основании гистологических данных не представляется возможным.
ХОЛЕСТАТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ
Иногда при первом обращении к врачу у больных отмечаются выраженная желтуха, гепатомегалия, повышение активности ЩФ, трансаминаз, уровня триглицеридов и холестерина в сыворотке [951. Как правило, при этом имеется функциональная почечная недостаточность. Обычно это является первым эпизодом декомпенсации алкогольной болезни печени.
Биопсия печени показывает массивное мелкокапельное ожирение (см. рис. 20-7) с центрозональным холестазом. Воспалительные изменения незаметны, гиалина мало или он отсутствует [65]. При электронной микроскопии в поражённых гепатоцитах выявляется обширная дезорганизация
Рис. 20-14. Эндоскопическая ретроградная холангпопанкреатография у злоупотребляющего алкоголем больного с хроническим панкреатитом и холестазом. bидны расширение и неровность протока поджелудочной железы и ровное сужение общего жёлчного протока в месте прохождения за воспалённой поджелудочной железой.
Рис. 20-15. На компьютерной томограмме видны увеличенная жировая печень и хронический кальцифицирующий панкреатит (указан стрелкой).
органелл. Это состояние было названо пенистой алкогольной дегенерацией [95]. Прогноз варьирует в широких пределах, а пенистая дегенерация возможна и при бессимптомном течении болезни.
Холестаз может также развиться при хроническом панкреатите в результате сдавления внутри-панкреатического отрезка общего жёлчного протока головкой поджелудочной железы. Диагноз подтверждается данными эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (рис. 20-14 и 20-15).
СВЯЗЬ С ВИРУСАМИ ГЕПАТИТА В И С
У больных с алкогольной болезнью печени маркёры вирусных гепатитов В и С встречаются чаще, чем в общей популяции [71]. Дифференциальная диагностика вирусного и алкогольного поражения печени может быть затруднена. Диагностическое значение имеют факторы риска. У больных алкоголизмом на фоне абстиненции наблюдается снижение активности трансаминаз, в то время как у больных с вирусным поражением печени показатели продолжают колебаться. Помочь дифференциальной диагностике могут данные, полученные при биопсии печени, хотя при их интерпретации иногда возникают значительные трудности. Поверхностный антиген HBV в сыворотке может отсутствовать, и для исключения вирусного гепатита В требуется определение ДНК вируса гепатита В в сыворотке [100]. Положительные результаты иммуноферментного анализа второго поколения на наличие антител к HCV, как правило, коррелируют с наличием РНК этого вируса и поэтому имеют диагностическое значение [26]. Полагают, что сопутствующая вирусная инфекция утяжеляет алкогольное поражение печени.
ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНАЯ КАРЦИНОМА
В редких случаях на фоне алкогольного цирроза печени развивается гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК), что обычно происходит после периода абстиненции, когда начинает формироваться крупноузловой цирроз.
У больных алкоголизмом существует отчётливая связь между заболеванием вирусным гепатитом В и развитием рака печени. Интегрированные последовательности вируса гепатита В обнаруживают в печени больных алкоголизмом с первичным раком печени.
Сочетающиеся признаки
В отдельных случаях на фоне алкогольного поражения печени отмечается двустороннее увеличение околоушных желез, которое может наблюдаться и при различных типах нарушения питания. Гинекомастия часто появляется после лечения спиронолактоном. У мужчин наблюдаются атрофия яичек и снижение половой функции [30]. Мышечная масса уменьшается.
Возникновение контрактуры Дюпюитрена связано с алкоголизмом, а не с циррозом печени [12].
Снижение памяти и концентрации внимания, бессонница, раздражительность, галлюцинации, судороги, «необъяснимые припадки» и тремор могут быть характерными признаками алкоголизма. Их необходимо дифференцировать с ранней печёночной прекомой.
По-видимому, у больных алкоголизмом особенно часто развивается гепаторенальный синдром.
Повышается уровень сывороточного IgA, и его отложения обнаруживаются вдоль синусоидов, что, как правило, связано с локальной стимуляцией секреторной иммунной системы. Это может послужить пусковым фактором секреции моноцитами ФНО- [21].
Нарушения почечных клубочков, особенно увеличение мезангия, вероятно, связаны с отложением иммунных комплексов [7], состоящих из IgA, антигена телец Мэллори и комплемента.
Нарушение подкисления мочи при алкогольной болезни печени может свидетельствовать о поражении гепатоцитов [79].
Прогноз
При алкогольном циррозе печени прогноз гораздо лучше, чем при других формах цирроза, и во многом зависит от того, сможет ли больной преодолеть алкогольную зависимость. В свою очередь это зависит от поддержки семьи, финансовых возможностей и социально-экономического положения. В Бостоне была изучена большая группа рабочих, страдающих алкогольным циррозом печени, многие из которых проживали в трущобах. Средняя продолжительность жизни в этой группе составляла 33 мес от момента постановки диагноза в отличие от группы больных с неалкогольным циррозом, у которых она составила 16 мес. В исследовании, проведенном в Йеле, участвовали больные, принадлежавшие к более высокой социально-экономической группе, которые страдали циррозом печени, осложненным асцитом, желтухой, кгювавой рвотой. Продолжительность жизни у них превышала 60 мес более чем в 50% случаев. Если больные продолжали употреблять алкоголь, то этот показатель снижался до 40%, в то время как при отказе от употребления алкоголя он повышался до 60% [84]. Аналогичные данные были получены в Англии (рис. 20-16) [13]. Продолжающееся интенсивное употребление алкоголя сочеталось с плохой выживаемостью.
Женщины, страдающие алкогольным циррозом печени, живут меньше, чем мужчины (рис. 20-17).
Данные, полученные при биопсии печени, лучше всего указывают на прогноз заболевания. Фиброз зоны 3 и перивенулярный склероз представляют собой крайне неблагоприятные прогностические признаки [57, 99]. В настоящее время такие изменения можно выявить только при биопсии печени с соответствующим окрашиванием соединительной ткани.
Рис. 20-16. Выживаемость больных с алкогольной болезнью печени (5-летняя выживаемость у 50%). 69% больных, прекративших употребление алкоголя, были живы через 5 лет, однако из тех, кто продолжил употреблять алкоголь, в живых остались только 34 % [13].
Рис. 20-17. Выживаемость мужчин и женщин, страдающих алкогольным циррозом печени.
При алкогольном гепатите наличие гистологических признаков холестаза служит неблагоприятным прогностическим признаком [72]. У больных, переживших острый алкогольный гепатит, в биоптатах печени выявляют большее количество факторов пролиферации гепатоцитов, ТФР- и гепатоцитарный фактор роста [24].
По данным одного исследования, у 50% больных с алкогольным гепатитом через 10—13 лет развивается цирроз печени [91]. В другом исследовании у 23% больных с алкогольной болезнью печени, но без цирроза в среднем через 8,1 года развивался цирроз [57]. Жировая печень, вероятно, не относится к факторам риска развития цирроза печени.
Больные, у которых в печени выявляются только фиброз и узлы при отсутствии признаков гепатита, имеют такой же прогноз, который обычно наблюдается у больных с жировой печенью без цирроза и гепатита [76].
К независимым плохим прогностическим признакам, по-видимому, относятся энцефалопатия, низкий уровень альбумина в сыворотке, повышение ПВ и низкий уровень гемоглобина [33, 71]. У больных со стойкой желтухой и азотемией, которые находятся в прекоматозном состоянии, очень велика вероятность развития гепаторенального синдрома.
У больных в состоянии декомпенсации улучшение наступает медленно. Явная желтуха и асцит на протяжении 3 мес и более свидетельствуют о тяжёлом прогнозе. На поздней стадии нельзя рассчитывать, что отказ от употребления алкоголя может повлиять на прогноз. Поражение носит необратимый характер. Наиболее высокий уровень смертности среди больных, страдающих циррозом печени или алкогольным гепатитом, а также их сочетанием, отмечается в первый год наблюдения [76].
Обнаружение гигантских митохондрий в биоптате печени свидетельствует о «мягкой» болезни и более высокой выживаемости [19].
В первые несколько недель пребывания в больнице у больных с алкогольным гепатитом часто наступает ухудшение. Разрешение воспалительного процесса может длиться 1—6 мес, при этом 20— 50% больных умирают. Больные, у которых ПВ заметно увеличено и не реагирует на внутримышечное введение витамина К, а уровень билирубина в сыворотке крови превышает 340 мкмоль (20 мг%), имеют особенно плохой прогноз [56]. Алкогольный гепатит разрешается медленно даже у тех больных, которые воздерживаются от употребления алкоголя.
Рис. 20-18. Вычисление дискриминантной функции для прогноза алкогольного гепатита [14].
По данным многоцентрового исследования, предпринятого Госпиталем для ветеранов, наихудший прогноз наблюдался при сочетании алкогольного гепатита и цирроза печени [17]. Прогностическими факторами, определяющими выживаемость, были возраст, количество употребляемого алкоголя, отношение АсАТ/АлАТ и тяжесть болезни по морфологическим и клиническим данным. Высокая вероятность летального исхода отмечалась у больных с пониженным питанием, которые голодали незадолго до поступления в больницу [60]. Уровень билирубина в сыворотке и ПВ использовались для определения дискриминантной функции, при помощи которой оценивался прогноз при алкогольном гепатите (рис. 20-18) [14].
Лечение
При лечении алкогольной болезни печени наиболее важно обеспечить полный немедленный отказ от употребления алкоголя. Больные с тяжёлым соматическим поражением отказываются от алкоголя чаще, чем больные с нарушениями психики. По данным, полученным при продолжительном наблюдении за мужчинами, поступившими в гепатологическую клинику, тяжёлое заболевание сыграло решающую роль в решении отказаться от употребления алкоголя [80].
Важное значение имеет также постоянная медицинская помощь. Изучение катамнестических данных о больных с алкогольной болезнью печени, лечившихся в Royal Free Hospital в период с 1975 по 1990 г., показало, что 50% из них продолжали воздерживаться от употребления алкоголя, 25% употребляли алкоголь, однако не в чрезмерных количествах, и 25% продолжали злоупотреблять алкоголем, несмотря на лечение. Для менее тяжёлых больных врач или медицинская сестра могут ограничиться «краткими рекомендациями». Такой метод оказывается эффективным в 38% случаев, хотя результат часто временный [9]. В более тяжёлых случаях больного необходимо направить к психиатру.
Развитие синдрома отмены (алкогольный делирий) можно предупредить назначением хлорметиазола или хлордиазепоксида.
Улучшение состояния больного на фоне отказа от употребления алкоголя и постельного режима иногда бывает столь впечатляющим, что фактически позволяет диагностировать предшествовав ший алкоголизм.
В период отказа от алкоголя или выздоровления после печёночной декомпенсации больным назначают дополнительные питательные вещества в виде белков и витаминов. Вначале содержание белков должно составлять 0,5 г/кг, в дальнейшем как можно быстрее его увеличивают до 1 г на 1 кг массы тела. Энцефалопатия может служить причиной ограничения приёма белков. У таких больных обычно недостаточные запасы калия, поэтому, как правило, к пище добавляют калия хлорид с магнием и цинком. Назначают большие дозы витаминов, особенно группы В, С и К (при необходимости внутривенно).
Больным, принадлежащим к среднему классу, конечно, следует рекомендовать полный отказ от употребления алкоголя, особенно в тех случаях, когда при биопсии печени выявлен фиброз зоны 3 Если они не могут соблюдать безалкогольный режим, то им рекомендуют хорошо сбалансированную диету с содержанием белка 1 г на 1 кг массы тела, имеющую энергетическую ценность не менее 2000 ккал. Желательны умеренные витаминные добавки (табл. 20-9) [89].
Острый алкогольный гепатит
При лечении асцита следует соблюдать осторожность, так как имеется вероятность развития функциональной почечной недостаточности (табл. 20-10).
Результаты применения кортикостероидов крайне противоречивы. В 7 клинических иссдедовани
Таблица 20-10. Лечение острого алкогольного гепатита
Прекращение употребления алкоголя
Выявление усугубляющих факторов (инфекции, кровотечения и т.п.)
Предупреждение развития синдрома острой отмены алкоголя
Внутримышечное введение витаминов
Лечение асцита и энцефалопатии
Добавление калия и цинка
Поддержание приёма азотосодержащих веществ перорально или энтерально
Рассмотрение возможности назначения кортикостероидов при тяжёлом течении заболевания с энцефалопатией, но без желудочно-кишечного кровотечения
ях, в которых участвовали больные с острым алкогольным гепатитом лёгкой или средней степени тяжести, кортикостероиды не повлияли на клиническое выздоровление, биохимические показатели или прогрессирование морфологических изменений. Однако в рандомизированном многоцентровом исследовании получены более благоприятные результаты. В исследовании участвовали больные как со спонтанной печёночной энцефалопатией, так и с дискриминантной функцией выше 32 (см. рис. 20-18) [14|. Через 7 сут после поступления больным назначался метилпреднизолон (30 мг/сут) или плацебо; такие дозы применялись в течение 28 сут, а затем на протяжении 2 нед они постепенно снижались, после чего приём прекращался. Смертность среди 31 больного, получавшего плацебо, составила 35%, а среди 35 больных, принимавших преднизолон, —6% (Р = 0,006). Таким образом, преднизолон уменьшал раннюю смертность. Этот препарат кажется особенно эффективным у больных с печёночной энцефалопатией. В группе больных, получавших лечение, снижение уровня билирубина
Таблица 20-9. Минимальная питательная и энергетическая ценность суточного рациона больных алкоголизмом [89]
Химический состав и энергетическая ценность
Количество
Примечания
Белки
1 г на 1 кг массы тела
Яйца, постное мясо, сыр, цыплята, печень
Калории
2000 ккал
Разнообразная пища, фрукты и овощи
Витамины
А
Одна таблетка поливитаминов
Или одна морковь
группа В
Или дрожжи
С
Или один апельсин
Д
Солнечный свет
Фолаты
Полноценная разнообразная диета
К1
Полноценная разнообразная диета
в сыворотке и уменьшение ПВ были более значительными. Рандомизированные исследования [86] и метаанализ всех исследований [38] подтвердили эффективность кортикостероидов в отношении ранней выживаемости. Эти результаты трудно согласовать с отрицательными результатами предыдущих 12 исследований, во многих из которых, однако, участвовало лишь небольшое число больных. Возможно, при этом были допущены ошибки I типа (контрольная группа и группа больных, получавших кортикостероиды, были несопоставимы) или II типа (включение слишком большого числа больных, которым не грозил летальный исход). Возможно, больные, участвовавшие в последних исследованиях, были менее тяжёлыми, чем больные в предыдущих исследованиях. По-видимому, кортикостероиды показаны больным с печёночной энцефалопатией, но без кровотечения, системных инфекций или почечной недостаточности. Только приблизительно 25% госпитализированных больных с алкогольным гепатитом отвечают всем вышеперечисленным критериям применения кортикостероидов.
Тестостерон малоэффективен [34]. Оксандролон (анаболический стероид) полезен больным со средней тяжестью заболевания, однако неэффективен у больных с истощением и при низкой калорийности пищи [60].
Тяжёлая белковая недостаточность способствует снижению иммунитета и возникновению инфекционных заболеваний, усугубляет гипоальбуминемию и асцит. В связи с этим очевидна важность полноценного питания, особенно в первые несколько дней пребывания в стационаре. Большинство больных могут получать адекватное количество натуральных белков с пищей. Улучшение состояние больного может ускориться после применения дополнительного питания в виде казеина, который вводят при помощи назодуоденального зонда (1,5 г белка на 1 кг массы тела) [43]. Однако повышение выживаемости таких больных при этом имеет лишь характер тенденции.
Контролированные исследования с внутривенным введением аминокислотных добавок дали противоречивые результаты. В одном из исследований ежедневное введение 70—85 г аминокислот снижало смертность и улучшало показатели содержания билирубина и альбумина в сыворотке, в другом — эффект от такого лечения был кратковременным и незначительным. В следующем исследовании у больных, получавших указанное лечение, повышалась частота развития сепсиса и задержки жидкости, хотя уровень билирубина в сыворотке понижался. Показано, что обогащение пищи аминокислотами с разветвлённой цепью не влияет на уровень смертности. Пероральное или внутривенное введение аминокислотных добавок следует оставлять в резерве для очень небольшого числа больных с желтухой и тяжёлой недостаточностью питания [73].
Колхицин не улучшал раннюю выживаемость больных с алкогольным гепатитом [1].
Пропилтиоурацил. Усиление метаболизма, вызванное алкоголем, потенцирует гипоксическое повреждение печени в зоне 3. Пропилтиоурацил ослабляет гипоксическое повреждение печени у животных с гиперметаболическим состоянием; этот препарат использовался для лечения больных с алкогольной болезнью печени, главным образом на стадии цирроза. Контролированное исследование подтвердило эффективность этого препарата, особенно в отдалённые сроки, у тех больных, которые продолжали употреблять алкоголь в меньшем количестве [75]. Тем не менее Пропилтиоурацил никогда не был одобрен для лечения алкогольной болезни печени.
Цирроз печени
Цирроз печени представляет собой необратимое состояние, поэтому лечение должно быть направлено на коррекцию осложнений. Они включают портальную гипертензию, энцефалопатию и асцит. Имеет место нарушение метаболизма лекарственных веществ, особенно седативных препаратов, что требует повышенной осторожности. По-видимому, наиболее безопасным препаратом является диазепам.
Пероральное добавление очищенных соевых бобов, полиненасыщенных жирных кислот, лецитинового экстракта, содержащего 94—98% фосфатидилхолина (основное действующее вещество препарата эссенциале), предупреждало развитие септального фиброза и цирроза у бабуинов, в течение длительного времени получавших алкоголь [47]. Механизм такого эффекта неизвестен, однако, возможно, он связан со стимуляцией коллагеназы липоцитов.
У больных алкоголизмом портокавальное шунтирование, включая трансъюгулярное внутрипеченочное шунтирование с помощью стентов, сопровождается уменьшением кровотечений из варикозно-расширенных вен, однако при этом в 30% случаев наблюдается развитие печеночной энцефалопатии, а выживаемость увеличивается незначительно. Результаты, полученные при селективном спленоренальном шунтировании, хуже у больных алкоголизмом, чем у больных, не употребляющих алкоголь. В общем больные алкоголизмом, особенно если они продолжают употреблять алкоголь, плохо переносят любое хирургическое вмешательство.
Трансплантация печени
В США ежегодно от печёночной недостаточности как терминальной стадии алкогольной болезни печени умирают 20000 больных. Ранняя смертность при трансплантации печени среди больных с алкогольной болезнью печени такая же, как и у больных, страдающих другими болезнями печени. Отбор больных для трансплантации представляет трудности (табл. 20-11) [89].
Больные алкоголизмом сами повинны в развитии у них цирроза печени. После трансплантации больной может вновь начать употреблять алкоголь, что осложняет проведение иммуносупрессивной терапии. Следует ли больным алкоголизмом конкурировать с другими больными, если количество донорских органов ограничено? Больные, отобранные для трансплантации печени, должны иметь стабильный психический статус и необходимые социально-экономические предпосылки, работу, к которой они смогут вернуться после операции, и у них не должно быть внепеченочных, например церебральных, алкогольных поражений. В течение по меньшей мере 6 мес они должны воздерживаться от употребления алкоголя, которое является наиболее значимым прогностическим фактором посттрансплантационного рецидива [78]. Больной должен быть проконсультирован психиатром, подписать «противоалкогольный контракт», в котором обязуется отказаться от употребления алкоголя и пройти курс реабилитации до и после операции [31]. Чем длиннее катамнез, тем тяжелее рецидивы. В «новой» печени может быстро развиться алкогольный гепатит. Из 23 больных, перенёсших трансплантацию печени, которые возобновили злоупотребление алкоголем, у 22 в пределах 177-711 дней в биоптате печени наблюдались признаки алкогольного гепатита, а у 4 — цирроза (табл. 20-12) [5].
Отбор больных чрезвычайно важен [51]. Следует продолжать наблюдение за больными, которым было отказано в трансплантации на основании того, что их состояние ещё достаточно хорошее, так как в последующем у них может наступить ухудшение. Больные, которым трансплантация печени не была произведена из-за слишком тяжёлого состояния или нестабильного психического статуса, живут значительно меньше, чем больные после трансплантации. Гораздо труднее оправдать трансплантацию печени у больного с острым алкогольным гепатитом, при котором период трезвости перед операцией менее вероятен, чем у больного в терминальной стадии алкогольного цирроза, который привержен проводимому лечению. При остром алкогольном гепатите пересадка печени не должна проводиться до тех пор, пока не появятся надёжные методы предсказания рецидивов и особенно возможного возобновления алкоголизма [92]. Изучение этих вопросов требует проведения тщательно продуманных контролированных исследований [62].
Таблица 20-11. Критерии отбора больных с алкогольной болезнью печени для трансплантации печени
Воздержание от употребления алкоголя в течение 6 мес Группа С по Чайлду
Стабильное социально-экономическое положение Работа, к которой больной вернётся после операции Отсутстви